昭和22年４月１日施行の学校教育法により、全国で新制中学校が設立。昭和22年４月の入学者から義務制とし、当時小学校の高等科１年の生徒（希望者のみで非義務制）は併設中学校という名で中学２年と３年に収容されることになった。男女共学で全日制。授業料は無徴収であった。
当時は戦後の混乱期。資材の欠乏やインフレにより財政はどこも緊迫状態で、新しく学校を建設する余裕も時間もなかった。しかし、各市町村では同年４月末の開校を目指し、校長や教職員の任命、校舎の確保などに懸命となった。教室や教材不足はもちろんのこと、指導方針の統一や学区の検討など、創立までに解決できない問題もさまざま抱えながらの出発となった。
新制中学校設立は市町村に委ねられ、倉敷市（旧）でも、昭和22年４月、倉敷市立第一中学校（現在・東中学校）と後に西中学校と改称される本校の全身・倉敷市立第二中学校が開校し、翌年には倉敷市立第三中学校（現在・南中学校）も開校された。

本校のシンボルといえば、赤い瓦の木造校舎。格調高く郷愁を呼ぶ木造校舎は、映画の撮影現場にも選ばれる程、現代では稀少なものだ。幾度の補修をしながらも大切に守ってきた校舎。先輩から後輩へと、生徒たちによってピカピカに磨き上げられた廊下は、卒業生たちの心に残る本校の自慢の一つといえよう。
そんな自慢の木造校舎だが、実は本校の歴史50年よりももっと古く、昭和10年に着工し12年に完成したものだ。
昭和10年当時、旧倉敷商業学校（現・岡山県立倉敷商業高等学校）の新川町校舎跡（現在の倉敷市中央２丁目・倉敷市立美術館付近）には、倉敷高等小学校（倉敷尋常高等小学校、萬壽尋常高等小学校、大高尋常小学校が併合したもの）、岡山県倉敷実業学校、倉敷青年学校の３校が同居していた。
しかし、実業学校の学級数が増加し手狭になったため、現在地である日吉町205番地に倉敷実業学校の新校舎として建設され、倉敷高等小学校と倉敷青年学校も同居校として一緒に日吉校舎に移転した。
昭和10年1月10日に起工式が挙行され、昭和12年５月13日には、校地総面積10,800坪、建物敷地面積805坪の第１・第２校舎がついに完成。これが本校木造校舎のルーツである。
当時の建物の概要は、普通教室が実業学校12、高等小学校10、青年学校５．このほか特別教室11（裁縫唱歌室、作法室、商業実務室、タイプライター室、木工室、洗濯教室、塗装室、籐工専修室、簿記室、図書室、雨天体操場）、教務室２、事務室１、校長室１、応接室１、作品室１、農具舎１、材料置き場１、堆肥舎１、温室１。

昭和12年から新制中学校である本校が設立される昭和22年４月までの間、戦時中小学校は国民学校になり、戦後６・３制の義務教育制度により高等小学校は廃止となった。
倉敷実業学校は昭和16年に農業科と工業科が廃止され倉敷市立商業学校と改称。同校の男子は昭和19年に募集が中止され、倉商又は倉工に編入。女子は戦時中に日吉校舎から倉商のある白楽町校舎に移転し、昭和20年には県移管となり校名を岡山県倉敷商工学校と改称した。昭和21年３月に富井校舎（現・倉敷中央高校の場所）に移転していたが、昭和22年３月に倉商との合併が決まり、工業科を廃止して校名を岡山県倉敷女子商業学校に変更。同年６月に白楽町校舎に移転完了し、倉商は男女共学となった。
当時は同じ校舎に複数の学校が同居する時代で、合併や学校名の改称など新学制による改革に伴い同居校もさまざまに変化していった。昭和19年４月、倉敷市立商業学校移転後の現校舎内に岡山青年師範学校が開校した。

本校が倉敷市立第二中学校として創立した昭和22年４月の時点では、本校は現在の日吉町の校舎を使用しておらず、当時校舎を使っていたのは岡山青年師範学校（昭和19年開校）と同付属中学校、同付属高等学校の３校と、倉敷市立第一中学校（現・東中学校）の一部の学級であった。本校が晴れて日吉校舎に移転したのは、倉敷市立第一中学校が平田の旧陸軍被服廠跡の校舎に移転した昭和23年４月のことであった。
また、ここで付記しておかなければならないのは、学校の設置にあたり地域の方々の多大な理解と協力が得られたことである。倉敷市教育委員会の資料によれば、昭和５年に白神伊之助氏所有の土地の一部が寄贈されたのをはじめ、本校敷地にあたる土地は、数多くの地区民の土地の提供・譲渡といった協力のもとに成り立っているという。